Spiriva 18 microgram capsule met poeder voor inhalatie (2023)

Document: 22/12/2014 Vakinformatie (Duits)wijziging

Status nov. 2014, aanvaard door BfArM in december 2014

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

SPIRIVA® 18 microgram capsule met poeder voor inhalatie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke capsule bevat 22,5 microgram tiotropiumbromide-monohydraat, overeenkomend met 18 microgram tiotropium.

De afgegeven dosis uit het mondstuk van de HandiHaler® is 10 microgram tiotropium. Hulpstof met bekend effect: lactosemonohydraat Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM

Harde capsule met poeder voor inhalatie.

Lichtgroene harde capsules bedrukt met de bereidingscode 'TI 01' en het bedrijfslogo.

4. KLINISCHE INFORMATIE

4.1 Toepassingsgebieden

Tiotropium is geïndiceerd als onderhoudsbronchusverwijder om de symptomen van chronische obstructieve longziekte (COPD) te verlichten.

4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering

Het geneesmiddel is alleen voor inhalatie.

De aanbevolen dosering tiotropiumbromide is: Inhaleer de inhoud van 1 capsule eenmaal daags met de HandiHaler elke dag op hetzelfde tijdstip.

De aanbevolen dosis mag niet worden overschreden.

Tiotropiumbromide-capsules zijn uitsluitend voor inhalatie, niet voor oraal gebruik.

De tiotropiumbromide capsules mogen niet worden ingeslikt.

Tiotropiumbromide mag alleen met de HandiHaler worden geïnhaleerd.

Speciale patiëntengroepen

Oudere patiënten kunnen tiotropiumbromide in de aanbevolen dosering gebruiken.

Patiënten met een verminderde nierfunctie kunnen tiotropiumbromide gebruiken in de aanbevolen dosering. Voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min), zie rubrieken 4.4 en 5.2.

Patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen tiotropiumbromide gebruiken in de aanbevolen dosis (zie rubriek 5.2).

kinderen en jongeren

COPD

Er is geen relevant gebruik van SPIRIVA 18 microgram bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) in de indicatie volgens rubriek 4.1.

Cystische fibrose (cystische fibrose)

De veiligheid en werkzaamheid van SPIRIVA 18 microgram bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.

type applicatie

Om correct gebruik van het geneesmiddel te garanderen, moeten patiënten door hun arts of ander medisch personeel worden geïnstrueerd over het juiste gebruik van de HandiHaler-inhalator.

Gebruiksaanwijzing voor HandiHaler

Volg de instructies van uw arts over het gebruik van SPIRIVA 18 microgram zeer nauwkeurig op. De HandiHaler is speciaal ontwikkeld voor SPIRIVA 18 microgram en mag niet gebruikt worden om andere medicijnen toe te dienen. Met de HandiHaler kunt u SPIRIVA 18 microgram maximaal een jaar lang toedienen.

HandiHaler bestaat uit:

1. Om de beschermkap te openen, drukt u hem helemaal in en laat u de knop los.

2. Open de beschermkap volledig door deze omhoog te trekken. Open vervolgens het mondstuk door het omhoog te trekken.

3. Haal één SPIRIVA-capsule uit de blisterverpakking (onmiddellijk voor gebruik) en plaats deze in de capsulekamer (5) zoals afgebeeld. Het maakt niet uit welk uiteinde van de capsule omhoog of omlaag is.

4. Sluit het mondstuk stevig totdat u een klik hoort. Laat de beschermkap open.

5. Houd de HandiHaler met het mondstuk naar boven gericht. Druk de groene piercingknop één keer zo ver mogelijk in en laat hem dan weer los. De capsule wordt vervolgens doorboord en de stof is beschikbaar voor inademing.

6. Adem eerstzonderEenheid diep af.Belangrijk:Adem niet in het mondstuk.

7. Breng vervolgens de HandiHaler naar uw mond en sluit uw lippen rond het mondstuk. Hou je hoofd omhoog. Adem langzaam en diep in, maar krachtig genoeg totdat u de capsule hoort of voelt trillen. Adem in tot je longen vol zijn. Houd dan je adem zo lang mogelijk in zonder je ongemakkelijk te voelen. Zet de HandiHaler neer. Blijf nu normaal ademen.

Herhaal stap 6 en 7 een keer om de capsule helemaal leeg te maken.

8. Om de lege capsule te verwijderen en weg te gooien, opent u het mondstuk terug en laat u de capsule uit de HandiHaler vallen.

Om de HandiHaler op te bergen, sluit u het mondstuk en de beschermkap weer.

Maak de HandiHaler één keer per maand schoon. Open achtereenvolgens de beschermkap en het mondstuk. Open vervolgens het onderste deel van het apparaat door de piercingknop op te tillen. Om poederresten te verwijderen, spoelt u de hele HandiHaler af met warm water. Droog de HandiHaler grondig af door de rest van het water op een papieren handdoek te gieten. Laat het vervolgens aan de lucht drogen met de beschermkap, het mondstuk en de basis van het apparaat open.Aangezien het droogproces 24 uur duurt, maak je de HandiHaler direct na gebruik schoon.Het is dan weer klaar voor gebruik voor uw volgende toepassing.

Indien nodig kunt u de buitenkant van het mondstuk schoonmaken met een vochtige maar niet natte doek.

A. Scheid de blisterstrips langs de perforatie.

is.

4.3 Contra-indicaties

Tiotropiumbromide-inhalatiepoeder is gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor tiotropiumbromide, atropine of een van zijn derivaten, b.v. B. ipratropium of oxitropium, of aan de hulpstof lactosemonohydraat (bevat melkeiwit).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Als bronchodilatator voor eenmaal daags onderhoud mag tiotropiumbromide niet worden gebruikt voor de initiële behandeling van acuut bronchospasme, d.w.z. H. niet gebruikt als noodmedicatie.

Onmiddellijke immuunreacties zijn mogelijk na gebruik van tiotropiumbromide inhalatiepoeder.

Omdat tiotropiumbromide een anticholinergicum is, dient het met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met geslotenkamerhoekglaucoom, prostaathyperplasie of blaashalsstenose (zie rubriek 4.8).

Geïnhaleerde geneesmiddelen kunnen door inademing veroorzaakte bronchospasmen veroorzaken.

Tiotropium moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die in de afgelopen 6 maanden een hartaanval hebben gehad; met onstabiele of levensbedreigende hartritmestoornissen, of hartritmestoornissen waarvoor in de afgelopen 12 maanden een interventie of een verandering in de medicamenteuze behandeling nodig was; Ziekenhuisopname voor hartfalen (NYHA graad III of IV) in de afgelopen 12 maanden. Dergelijke patiënten werden uitgesloten van de klinische onderzoeken en de bovengenoemde ziekten kunnen worden beïnvloed door het anticholinergische werkingsmechanisme.

Aangezien bij patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) de plasmaconcentraties toenemen bij verminderde nierfunctie, mag tiotropiumbromide alleen worden gebruikt als het verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico.

Langetermijnervaring bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis is niet beschikbaar (zie rubriek 5.2).

Patiënten moeten worden geïnstrueerd ervoor te zorgen dat het inhalatiepoeder niet in de ogen komt. U moet erop worden gewezen dat dit kan leiden tot de ontwikkeling of verergering van nauwekamerhoekglaucoom, oogpijn of -ongemak, tijdelijk wazig zien, oculaire halo's of onwerkelijke kleurwaarneming geassocieerd met rode ogen als gevolg van conjunctivale congestie en hoornvliesoedeem. Als twee of meer van deze symptomen tegelijkertijd optreden, moet het gebruik van tiotropiumbromide worden gestaakt en moet onmiddellijk een oogarts worden geraadpleegd.

Een droge mond, die is waargenomen tijdens behandeling met anticholinergica, kan leiden tot het optreden van cariës als deze lange tijd aanhoudt.

Tiotropiumbromide mag niet vaker dan eenmaal daags worden toegediend (zie rubriek 4.9). SPIRIVA capsules bevatten 5,5 mg lactosemonohydraat.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Hoewel er geen specifieke geneesmiddeleninteractiestudies zijn uitgevoerd, is tiotropiumbromide gelijktijdig met andere geneesmiddelen gebruikt zonder aanwijzingen voor geneesmiddelinteracties. Deze medicijnen omvatten: rond sympathicomimetische luchtwegverwijders, methylxanthines, orale en geïnhaleerde steroïden die vaak worden gebruikt bij de behandeling van COPD.

Gebruik van LABA of ICS verandert niets aan de blootstelling aan tiotropium.

Gelijktijdig gebruik van tiotropiumbromide en andere anticholinergica is niet onderzocht en wordt daarom niet aanbevolen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

zwangerschap

Tot nu toe is er slechts zeer beperkte ervaring met het gebruik van tiotropium bij zwangere vrouwen. Dierstudies hebben bij klinisch relevante doses geen directe of indirecte schadelijke effecten met betrekking tot reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Uit voorzorg moet het gebruik van SPIRIVA tijdens de zwangerschap worden vermeden.

borstvoeding

Het is niet bekend of tiotropiumbromide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Hoewel studies bij knaagdieren hebben aangetoond dat tiotropiumbromide slechts in kleine hoeveelheden wordt uitgescheiden in de moedermelk, mag SPIRIVA niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding.Tiotropiumbromide is een langwerkende stof. De beslissing om te stoppen met borstvoeding, om de behandeling met SPIRIVA voort te zetten of om beide voort te zetten, moet worden genomen rekening houdend met de voordelen van borstvoeding voor het kind en de voordelen van behandeling met SPIRIVA voor de vrouw die borstvoeding geeft.

vruchtbaarheid

Er zijn voor tiotropium geen vruchtbaarheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij de mens beschikbaar. In een niet-klinisch onderzoek met tiotropium waren er geen aanwijzingen voor bijwerkingen op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Er is geen onderzoek gedaan naar het effect op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Als u duizeligheid, wazig zien of hoofdpijn ervaart, kan dit uw rijvaardigheid en uw vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

Veel van de genoemde bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan de anticholinerge eigenschappen van Spiriva 18 microgram.

Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen

De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen is gebaseerd op het aantal bijwerkingen in de tiotropiumgroepen (9.647 patiënten) uit 28 samengevoegde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken met behandelingsperioden variërend van vier weken tot vier jaar.

De frequentie van bijwerkingen is gebaseerd op de volgende categorieën:

Zeer vaak (> 1/10); Vaak (> 1/100 tot < 1/10); Soms (> 1/1000 tot < 1/100); Zelden (>1/10.000 tot <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000); Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

Systeem orgaanklasse / frequentie

MedDRA-terminologie

Metabolisme en voedingsstoornissen

Uitdroging Niet bekend

Ziekten van het zenuwstelsel

duizeligheid

hoofdpijn

smaakstoornissen

Slapeloosheid

oogziekten

Wazig zicht glaucoom

Verhoogde intraoculaire druk

hart-en vaatziekten

Boezemfibrilleren Supraventriculaire tachycardie Tachycardie palpitaties

Aandoeningen van de luchtwegen, borstkas en mediastinum

Af en toe

Af en toe

Ziekten van het maagdarmkanaal

Ziekten van de huid en het onderhuidse weefsel, aandoeningen van het immuunsysteem

Musculoskeletale, bindweefsel- en botziekten

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Melding van vermoedelijke bijwerkingen na goedkeuring is belangrijk. Het maakt continue monitoring van de baten-risicoverhouding van de stof mogelijk. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt gevraagd alle vermoedelijke bijwerkingen te melden aan het Federaal Instituut voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen,

afdeling Geneesmiddelenbewaking, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Website:www.bfarm.delaten zien.

4.9 Overdosering

In hoge doses kan tiotropiumbromide anticholinerge symptomen veroorzaken.

Er traden echter geen systemische anticholinerge bijwerkingen op bij gezonde vrijwilligers na inhalatie van een enkelvoudige dosis van maximaal 340 microgram tiotropiumbromide. Zelfs na doses tot 170 microgram tiotropiumbromide gedurende 7 dagen werden bij gezonde vrijwilligers geen klinisch relevante bijwerkingen waargenomen, met uitzondering van een droge mond. In een onderzoek met meervoudige doses met een maximale dagelijkse dosis van 43 microgram tiotropiumbromide gedurende 4 weken bij COPD-patiënten werden geen significante bijwerkingen waargenomen.

Acute vergiftiging na accidentele orale inname van tiotropiumbromide is onwaarschijnlijk aangezien tiotropiumbromide slechts een lage orale biologische beschikbaarheid heeft.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: andere inhalatiepreparaten voor obstructieve luchtwegaandoeningen,

Anticholinergica

ATC-code: R03BB04

Het werkingsmechanisme

Tiotropiumbromide is een langwerkende, specifieke muscarinereceptorantagonist, in de medische taal vaak een anticholinergicum genoemd. Door zich te binden aan de muscarinereceptoren in de bronchiale gladde spier, remt tiotropiumbromide de cholinerge (bronchoconstrictieve) effecten van acetylcholine dat vrijkomt uit de parasympathische zenuwuiteinden. Het vertoont een vergelijkbare affiniteit met de muscarinereceptor-subtypen M1naar M5op. In de luchtwegen gaat tiotropiumbromide competitief en omkeerbaar M₃-receptoren, die leiden tot ontspanning. Het effect was dosisafhankelijk en hield meer dan 24 uur aan. De lange werkingsduur is waarschijnlijk te wijten aan de zeer langzame dissociatie van M3- Receptoren toegeschreven. Ze vertonen een significant langere dissociatiehalfwaardetijd dan ipratropium. Als N-quaternair anticholinergicum is tiotropiumbromide topisch (broncho)selectief na inhalatie en vertoont het een acceptabel therapeutisch bereik voordat systemische anticholinerge effecten optreden.

Farmacodynamische effecten

Bronchusverwijding is vooral een lokaal effect (in de luchtwegen) en geen systemisch effect. De afstand van M₂de receptor is sneller dan M₃receptor, wat zich in in vitro studies functioneel vertaalt in kinetisch gecontroleerde receptorselectiviteit van M₃ tegenover M₂ wist. De hoge potentie en langzame receptordissociatie correleren klinisch met significante en langwerkende bronchusverwijding bij patiënten met COPD.

Cardiale elektrofysiologie

In een speciale QT-studie bij 53 gezonde vrijwilligers, verlengden noch SPIRIVA 18 microgram noch 54 microgram (3 keer de therapeutische dosis) de ECG QT-intervallen significant over 12 dagen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Het klinische ontwikkelingsprogramma omvatte vier gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken van 1 jaar en twee van 6 maanden met 2.663 patiënten (van wie er 1.308 tiotropiumbromide kregen). Het 1-jarige programma bestond uit twee placebogecontroleerde onderzoeken en twee actief gecontroleerde onderzoeken (ipratropiumbromide). De twee onderzoeken van 6 maanden waren zowel salmeterol- als placebogecontroleerd. De longfunctie en het ontstaan ​​van dyspnoe, exacerbaties en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werden onderzocht.

longfunctie

Eenmaal daagse dosering tiotropiumbromide resulteerde binnen 30 minuten na de eerste dosis in een significante verbetering van de longfunctie (geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEVi) en geforceerde vitale capaciteit (FVC)), die 24 uur aanhield. Farmacodynamische steady-state werd binnen een week bereikt, waarbij maximale bronchodilatatie voornamelijk op de derde dag werd waargenomen. Tiotropiumbromide verbeterde de PEFR (Peak Flow Value) 's ochtends en 's avonds significant volgens de dagelijkse patiëntendossiers. Het bronchusverwijdende effect van tiotropiumbromide hield aan gedurende de gebruiksperiode van 1 jaar zonder tekenen van ontwikkeling van tolerantie.

Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie bij 105 COPD-patiënten toonde aan dat bronchusverwijding gehandhaafd bleef gedurende het doseringsinterval van 24 uur in vergelijking met placebo, ongeacht of het geneesmiddel 's morgens of' s avonds werd toegediend.

Klinische langetermijnstudies (6 maanden en 1 jaar)

Dyspneu, inspanningstolerantie

Tiotropiumbromide verbeterde significant de dyspnoe (beoordeeld met behulp van de Transition Dyspnoea Index). Deze verbetering hield aan gedurende de behandelingsperiode.

Het effect van verbeteringen in dyspnoe op inspanningstolerantie werd geëvalueerd in twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken bij 433 patiënten met matige tot ernstige COPD. In deze onderzoeken verbeterde een behandeling van 6 weken met SPIRIVA 18 microgram het symptoombeperkte inspanningsvermogen significant tijdens een fietsergometertest bij 75% van de maximale werkbelasting met 19,7% (onderzoek A) en 28,3% (onderzoek B) in vergelijking met placebo.

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van 9 maanden met 492 patiënten, verbeterde SPIRIVA de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van patiënten aanzienlijk, zoals gemeten door de St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ). kwaliteit van leven (dwz > 4 totale SGRQ-eenheden) was 10,9 procentpunt hoger in de SPIRIVA-groep vergeleken met de controlegroep (59,1% in de SPIRIVA-groep vergeleken met 48,2% in de controlegroep [p=0,029]). Het gemiddelde verschil tussen de groepen was 4,19 eenheden (p=0,001; betrouwbaarheidsinterval 1,69-6,68). De verbeteringen in de subschalen van de SGRQ-score waren 8,19 eenheden voor "Symptomen", 3,91 eenheden voor "Activiteit" en 3,61 eenheden voor "Impact op het dagelijks leven". De verbeteringen op al deze subschalen waren statistisch significant.

COPD-exacerbaties

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 1.829 patiënten met matige tot zeer ernstige COPD, verminderde tiotropiumbromide statistisch significant het aantal patiënten met COPD-exacerbaties (32,2% vs. 27,8%). Bovendien was het aantal exacerbaties statistisch significant verminderd met 19% (1,05 vs. 0,85 exacerbaties per patiëntjaar). Ziekenhuisopnames voor COPD-exacerbaties kwamen voor bij 7,0% van de patiënten in de tiotropiumgroep en bij 9,5% van de patiënten in de placebogroep (p=0,056); het aantal ziekenhuisopnames voor COPD is gestegen met 30%

(0,25 vs. 0,18 voorvallen per patiëntjaar).

In een 1 jaar durend, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy onderzoek met parallelle groepen werd het effect van behandeling met Spiriva 18 microgram eenmaal daags met salmeterol (HFA-doseerinhalator) 50 microgram tweemaal daags op de incidentie van matige en ernstige exacerbaties bij 7.376 COPD-patiënten werd geëvalueerd in vergelijking met patiënten met een voorgeschiedenis van exacerbaties in het voorgaande jaar.

Cox-model voor proportionele risico's uitgevoerd met centrum (gepoold) en behandeling als covariabelen; Ratio verwijst naar de hazard ratio.

§ Analyse van tijd tot gebeurtenis werd uitgevoerd met behulp van het Cox-model voor proportionele risico's met centrum (gepoold) en behandeling als covariabelen. De tijd (dagen) voor het 1e kwartiel van patiënten kan niet worden berekend omdat het aandeel patiënten met een ernstige exacerbatie te klein is.

* Het eindpunt "aantal patiënten met voorval" werd geanalyseerd met behulp van de Cochran-Mantel-Haenszel-test, gestratificeerd per gepoold centrum; Ratio verwijst naar de risicoratio.

In vergelijking met salmeterol verlengde SPIRIVA de tijd tot de eerste exacerbatie (187 dagen vs. 145 dagen), wat overeenkomt met een risicoreductie van 17% (hazard ratio: 0,83; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,77-0,90; p<0,001). SPIRIVA verlengde ook de tijd tot de eerste ernstige (in het ziekenhuis opgenomen) exacerbatie (hazard ratio: 0,72; 95% BI: 0,61-0,85; p<0,001).

Klinische langetermijnstudies (meer dan 1 jaar, tot 4 jaar)

In een 4 jaar durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 5.993 gerandomiseerde patiënten (3.006 behandeld met placebo en 2.987 behandeld met SPIRIVA), bleef de verbetering van de FEVi-scores als gevolg van behandeling met SPIRIVA in vergelijking met placebo constant tijdens de onderzoeksperiode . Een verhoudingsgewijs groter aantal patiënten bleef ten minste 45 maanden in behandeling in de SPIRIVA-groep dan in de placebogroep (63,8% vs. 55,4%; p<0,001). De jaarlijkse daling van de FEV₁was vergelijkbaar tussen placebo en SPIRIVA. Het risico op overlijden werd met 16% verminderd tijdens de behandeling met SPIRIVA. Overlijden kwam voor met een incidentie van 4,79 per 100 patiëntjaren in de placebogroep en 4,10 per 100 patiëntjaren in de tiotropiumgroep (hazard ratio tiotropium/placebo = 0,84; 95% BI: 0,73-0,97). Behandeling met tiotropium verminderde het risico op ademhalingsinsufficiëntie (beoordeeld op basis van bijwerkingen) met 19% (2,09 vs. 1,68 voorvallen per 100 patiëntjaren, relatief risico tiotropium/placebo = 0,81; 95%-BI: 0,65-0,999).

Actief gecontroleerd tiotropium-onderzoek

Er werd een grote, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde, langetermijnstudie uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van SPIRIVA HandiHaler en SPIRIVA Respimat te vergelijken met een follow-up van maximaal 3 jaar. 5.694 patiënten kregen SPIRIVA HandiHaler, 5.711 patiënten kregen SPIRIVA Respimat. De primaire eindpunten waren: tijd tot eerste COPD-exacerbatie, tijd tot overlijden (ongeacht de oorzaak), en in een substudie van 906 patiënten, laagste FEVi-waarden vóór de volgende dosis.

De tijd tot de eerste COPD-exacerbatie was numeriek vergelijkbaar voor SPIRIVA HandiHaler en voor SPIRIVA Respimat (hazard ratio SPIRIVA HandiHaler/SPIRIVA Respimat: 1,02;

95% BI: 0,97-1,08). Het mediane aantal dagen tot de eerste COPD-exacerbatie was 719 dagen voor SPIRIVA HandiHaler en 756 dagen voor SPIRIVA Respimat.

Het bronchusverwijdende effect van Spiriva HandiHaler hield 120 weken aan, vergelijkbaar met Spiriva Respimat. Het gemiddelde verschil in FEV₁- De dalwaarde voor SPIRIVA HandiHaler versus SPIRIVA Respimat was 0,010 l (95% BI: -0,018 tot +0,038 l).

In het post-marketing TIOSPIR-onderzoek waarin SPIRIVA Respimat en SPIRIVA HandiHaler werden vergeleken, was mortaliteit door alle oorzaken, inclusief follow-up van de vitale status, vergelijkbaar tussen SPIRIVAHandiHaler en SPIRIVA Respimat (hazard ratio SPIRIVAHandiHaler/SPIRIVA Respimat: 95% 91: 1,04; -1: 19).

kinderen en jongeren

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af ​​te zien van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met SPIRIVA in alle subgroepen van pediatrische patiënten met COPD en cystische fibrose (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

a) Algemene inleiding

Tiotropiumbromide is een niet-chirale quaternaire ammoniumverbinding en is slecht oplosbaar in water. Tiotropiumbromide wordt gebruikt als poederinhalatie. Over het algemeen wordt bij inhalatie het grootste deel van de toegediende dosis afgezet in het maagdarmkanaal en slechts in mindere mate in het doelorgaan, de longen. De meeste van de hieronder beschreven farmacokinetische resultaten werden verkregen bij doses die hoger waren dan de aanbevolen therapeutische dosis.

b) Algemene eigenschappen van de werkzame stof na gebruik van het geneesmiddel

Resorptie:De absolute biologische beschikbaarheid van 19,5% gemeten na poederinhalatie bij jonge gezonde vrijwilligers wijst op een hoge biologische beschikbaarheid van de fractie die de longen bereikte. Orale tiotropiumoplossingen hebben een biologische beschikbaarheid van 2-3%.

De maximale plasmaconcentratie van tiotropium werd 5-7 minuten na inhalatie waargenomen. Bij steady-state was de piekplasmaspiegel van tiotropium bij COPD-patiënten 12,9 pg/ml en daalde snel volgens een multicompartimentenmodel. De lage plasmaconcentratie bij steady-state was 1,71 pg/ml.

De systemische blootstelling na inhalatie van tiotropium met de HandiHaler-inhalator of met de Respimat-inhalator is vergelijkbaar.

Verdeling:De plasma-eiwitbinding van tiotropium is 72% en het distributievolume is 32 l/kg. Lokale concentraties in de longen zijn niet bekend, maar door het type toepassing zijn significant hogere waarden in de longen te verwachten. Studies bij ratten hebben aangetoond dat tiotropiumbromide de bloed-hersenbarrière niet significant passeert.

Biotransformatie:De snelheid van het metabolisme is laag. Dit komt tot uiting in het feit dat 74% van een intraveneuze dosis bij jonge gezonde proefpersonen onveranderd via de nieren wordt uitgescheiden Estertiotropiumbromide wordt niet-enzymatisch gesplitst in een alcohol (N-methylscope) en een zure verbinding (dithienylglycolzuur), die beide zijn inactief op muscarinereceptoren. In vitro studies in humane levermicrosomen en humane hepatocyten geven aan dat een extra deel van het geneesmiddel (< 20% van de dosis na intraveneuze toediening) wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP)-afhankelijke oxidatie gevolgd door glutathionconjugatie tot een aantal fase II metabolieten.

In-vitro-onderzoeken op levermicrosomen tonen aan dat de enzymatische afbraakroute kan worden geremd door de CYP 2D6- (en 3A4-)remmers kinidine, ketoconazol en gestodeen. CYP 2D6 en 3A4 zijn dus betrokken bij een metabole route die verantwoordelijk is voor de eliminatie van een klein deel van de dosis. Tiotropiumbromide remt CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A in menselijke levermicrosomen niet, zelfs niet bij overmatige doses.

Eliminatie:Bij COPD-patiënten varieert de effectieve halfwaardetijd van tiotropium van 27 tot 45 uur. De totale klaring na intraveneuze toediening bij jonge gezonde proefpersonen was 880 ml/min. Na intraveneuze toediening wordt tiotropium voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden (74%). Na inhalatie van het poeder tot steady-state bij COPD-patiënten is de excretie via de urine binnen 24 uur 7% (1,3 pg) van het onveranderde geneesmiddel, de rest is voornamelijk niet-geabsorbeerd geneesmiddel in de darm en uitgescheiden in de feces. Creatinineklaring, wat wijst op uitscheiding via de urine. Na chronische eenmaal daagse dosering bij COPD-patiënten werd de farmacokinetische steady-state niet later dan 7 dagen bereikt zonder accumulatie daarna.

Lineariteit / niet-lineariteit:Ongeacht de doseringsvorm vertoont tiotropium een ​​lineaire farmacokinetiek in het therapeutische bereik.

c) kenmerken van patiënten

Oudere patiënten:Zoals verwacht voor alle geneesmiddelen die voornamelijk door de nieren worden uitgescheiden, ging hogere leeftijd gepaard met een afname van de renale klaring van tiotropium (365 ml/min bij COPD-patiënten < 65 jaar tot 271 ml/min bij COPD-patiënten > 65 jaar). Dit resulteerde echter niet in een overeenkomstige toename van de AUC_0-6ss- of c_maakt,_ss- Waarden.

Patiënten met een verminderde nierfunctie:Eenmaal daagse inhalatie van tiotropium tot steady-state bij COPD-patiënten met licht verminderde nierfunctie (creatinineklaring 50-80 ml/min) resulteerde in een licht verhoogde AUC₀__6sswaarden (1,8-30% hoger) en vergelijkbare Cmaks, sswaarden in vergelijking met COPD-patiënten met een normale nierfunctie (creatinineklaring > 80 ml/min).

Bij COPD-patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min) werd de totale blootstelling verdubbeld na intraveneuze toediening van tiotropium (82% hogere AUC)_{0-4 timer} en 52% hogere C_maakt), in vergelijking met COPD-patiënten met een normale nierfunctie. Dit werd bevestigd door de plasmaconcentraties na poederinhalatie.

Patiënten met een verminderde leverfunctie:Een relevante invloed op de farmacokinetiek van tiotropium in geval van leverdisfunctie is niet te verwachten. Tiotropium wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden (74% bij jonge gezonde proefpersonen) en wordt geëlimineerd door eenvoudige niet-enzymatische estersplitsing tot farmacologisch inactieve producten.

Japanse COPD-patiënten:In een cross-study vergelijking was de gemiddelde piekplasmaconcentratie van tiotropium bij steady-state, 10 minuten na inhalatie, 20-70% hoger bij Japanse COPD-patiënten dan bij blanke COPD-patiënten. Er was echter geen bewijs van een hogere mortaliteit of cardiaal risico bij Japanse patiënten in vergelijking met blanke patiënten. Farmacokinetische gegevens zijn onvoldoende voor andere etniciteiten of rassen.

Kinderen en jongeren:Zie paragraaf 4.2.

d) Farmacokinetische/farmacodynamische relaties

Er is geen directe relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek.

5.3 Preklinische veiligheidsgegevens

Veel van de effecten die zijn waargenomen in klassieke onderzoeken naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering en reproductietoxiciteit kunnen worden verklaard door de anticholinerge eigenschappen van tiotropiumbromide. Bij dieren werden typisch verminderde voedselopname, remming van gewichtstoename, droge mond en neus, verminderde tranenvloed en speekselafscheiding, mydriasis en verhoogde hartslag waargenomen. Andere belangrijke effecten die werden waargenomen in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde dosering waren: lichte irritatie van de luchtwegen bij ratten en muizen, die zich manifesteerde door rhinitis en veranderingen van het epitheel in de neusholte en het strottenhoofd, en prostatitis met eiwitachtige afzettingen en lithiasis in de blaas bij ratten.

Schadelijke effecten op zwangerschap, embryonale/foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling zijn alleen aangetoond bij maternale toxische doses. Tiotropiumbromide vertoonde geen teratogene effecten bij ratten of konijnen.

In een algemene reproductie- en vruchtbaarheidsstudie bij ratten waren er geen aanwijzingen voor nadelige effecten op de vruchtbaarheid of het paringsgedrag, bij geen enkel dosisniveau, noch bij de behandelde ouders, noch bij hun nakomelingen.

Ademhalings- (irritatie) en urogenitale (prostatitis) veranderingen evenals reproductieve toxiciteitseffecten werden waargenomen na lokale of systemische doses van meer dan 5 keer de therapeutische dosis. Studies naar genotoxiciteit en carcinogeen potentieel hebben geen speciaal risico voor mensen aangetoond.

6. FARMACEUTISCHE INFORMATIE

6.1 Lijst van hulpstoffen

Lactosemonohydraat (bevat melkeiwit)

6.2 OnverenigbaarhedenNiet actueel.

6.3 Duurzaamheid

2 jaar

Na eerste opening van de blisterverpakking: 9 dagen

Gooi de HandiHaler-inhalator 12 maanden na het eerste gebruik weg.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Niet bewaren boven 25°C.

Niet bevriezen.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Aluminium/PVC/aluminium blisterverpakkingen met 10 capsules

HandiHaler is een poederinhalator met eenheidsdosis gemaakt van plastic materialen (ABS) en roestvrij staal.

Verpakkingsgroottes beschikbaar in Duitsland:

• Kartonnen doos met 30 capsules (3 blisterstrips)

• Kartonnen doos met 60 capsules (6 blisterstrips)

• Kartonnen doos met 90 capsules (9 blisterstrips)

• Combinatieverpakking met 30 capsules (3 blisterstrips) en 1 HandiHaler (inhalator)

• Ziekenhuisverpakking: Grote verpakking van 5 dozen met elk 60 capsules

De HandiHaler inhalator is ook los verkrijgbaar.

Het is mogelijk dat niet alle verpakkingsgrootten in de handel verkrijgbaar zijn.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor vernietiging

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd in overeenstemming met de lokale voorschriften.

7. MACHTIGINGHOUDER

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str.17355216 Ingelheim am Rhein, Duitsland

8. REGISTRATIENUMMER

52523.00.00

9. DATUM VAN AFGIFTE VAN DE MACHTIGING/HERNIEUWING VAN DE MACHTIGING

Goedkeuringsdatum: 21/05/2002

Datum laatste verlenging van de vergunning: 12.01.2007

10. STATUS VAN INFORMATIE

november 2014

11. OVERIGE INFORMATIE

omzet verdienen

Alleen op recept

Lokale vertegenwoordiger van de vergunninghouder in Duitsland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Bingerstr. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Tel.: 0 800 / 77 90 900

Telefax: 0 61 32 / 72 99 99

E-mail:info@boehringer-ingelheim.de

Pagina 16 van 16