Spiriva 18 mikrogram kapsel med pulver for inhalering (2023)

Dokument: 22.12.2014 Spesialistinformasjon (tysk)endring

Status nov. 2014, akseptert av BfArM i desember 2014

1. LEGEMIDLETS NAVN

SPIRIVA® 18 mikrogram kapsel med pulver for inhalering

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver kapsel inneholder 22,5 mikrogram tiotropiumbromidmonohydrat tilsvarende 18 mikrogram tiotropium.

Den leverte dosen fra munnstykket til HandiHaler® er 10 mikrogram tiotropium. Hjelpestoff med kjent effekt: laktosemonohydrat For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt. 6.1.

3. LEGEMIDDELFORM

Hard kapsel med pulver for inhalering.

Lysegrønne harde kapsler påtrykt tilberedningskoden 'TI 01' og firmalogoen.

4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Bruksområder

Tiotropium er indisert som en vedlikeholdsbronkodilatator for å lindre symptomer på kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering

Medisinen er kun til inhalering.

Den anbefalte dosen av tiotropiumbromid er: Inhaler innholdet av 1 kapsel én gang daglig med HandiHaler til samme tid hver dag.

Anbefalt dose bør ikke overskrides.

Tiotropiumbromidkapslene er kun til inhalasjonsbruk, ikke til oral bruk.

Tiotropiumbromidkapslene skal ikke svelges.

Tiotropiumbromid må kun inhaleres med HandiHaler.

Spesielle pasientgrupper

Eldre pasienter kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose. For pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min), se pkt. 4.4 og 5.2.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon kan bruke tiotropiumbromid i anbefalt dose (se pkt. 5.2).

barn og unge

KOLS

Det er ingen relevant bruk av SPIRIVA 18 mikrogram hos barn og ungdom (under 18 år) i indikasjonen i henhold til pkt. 4.1.

Cystisk fibrose (mucoviscidose)

Sikkerhet og effekt av SPIRIVA 18 mikrogram hos barn og ungdom er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelig.

type søknad

For å sikre riktig bruk av legemidlet bør pasienter instrueres av legen eller annet helsepersonell om hvordan de skal bruke HandiHaler-inhalatoren riktig.

Bruksanvisning for HandiHaler

Følg legens instruksjoner om hvordan du bruker SPIRIVA 18 mikrogram veldig nøye. HandiHaler er utviklet spesielt for SPIRIVA 18 mikrogram og må ikke brukes til å administrere andre legemidler. Du kan bruke HandiHaler til å administrere SPIRIVA 18 mikrogram i opptil ett år.

HandiHaler består av:

1. For å åpne beskyttelseshetten, trykk helt ned og slipp knappen.

2. Åpne beskyttelseshetten helt ved å trekke den opp. Åpne deretter munnstykket ved å trekke opp.

3. Fjern én SPIRIVA-kapsel fra blisterpakningen (umiddelbart før bruk) og plasser den i kapselkammeret (5) som vist. Det spiller ingen rolle hvilken ende av kapselen som er opp eller ned.

4. Lukk munnstykket godt til du hører et klikk. La beskyttelseshetten stå åpen.

5. Hold HandiHaler med munnstykket vendt opp. Trykk den grønne piercingknappen inn bare én gang så langt det går, og slipp den så igjen. Deretter punkteres kapselen og stoffet er tilgjengelig for inhalering.

6. Pust førstutenEnhet dypt av.Viktig:Ikke pust inn i munnstykket.

7. Ta deretter HandiHaleren til munnen og lukk leppene rundt munnstykket. Hold hodet oppe. Pust inn sakte og dypt, men kraftig nok til du hører eller kjenner kapselen vibrere. Pust inn til lungene dine er fulle. Hold deretter pusten så lenge du kan uten å føle deg ukomfortabel. Legg fra deg HandiHaler. Fortsett nå å puste normalt.

Gjenta trinn 6 og 7 én gang for å tømme kapselen helt.

8. For å fjerne og kaste den tomme kapselen, åpne munnstykket tilbake og la kapselen falle ut av HandiHaleren.

For å oppbevare HandiHaler, lukk munnstykket og beskyttelseshetten igjen.

Rengjør HandiHaler en gang i måneden. Åpne beskyttelseshetten og munnstykket etter hverandre. Åpne deretter den nedre delen av enheten ved å løfte piercingsknappen. For å fjerne pulverrester, skyll hele HandiHaleren med varmt vann Tørk HandiHaleren grundig ved å helle resten av vannet på et papirhåndkle. La den deretter lufttørke med beskyttelseshetten, munnstykket og enhetsbasen åpne.Siden tørkeprosessen tar 24 timer, rengjør HandiHaler umiddelbart etter bruk.Den er da klar til bruk igjen for din neste applikasjon.

Du kan rengjøre utsiden av munnstykket med en fuktig, men ikke våt klut etter behov.

A. Skill blisterstrimlene langs perforeringen.

er.

4.3 Kontraindikasjoner

Tiotropiumbromid inhalasjonspulver er kontraindisert hos pasienter med overfølsomhet overfor tiotropiumbromid, atropin eller noen av dets derivater, f.eks. B. ipratropium eller oxitropium, eller til hjelpestoffet laktosemonohydrat (inneholder melkeprotein).

4.4 Spesielle advarsler og forsiktighetsregler ved bruk

Som vedlikeholdsbronkodilatator med dosering én gang daglig, bør tiotropiumbromid ikke brukes til initial behandling av akutt bronkospasme, dvs. H. ikke brukt som akuttmedisin.

Umiddelbare immunreaksjoner er mulige etter bruk av tiotropiumbromid inhalasjonspulver.

Fordi tiotropiumbromid er et antikolinergisk middel, bør det brukes med forsiktighet hos pasienter med lukket vinkelglaukom, prostatahyperplasi eller stenose i blærehalsen (se pkt. 4.8).

Inhalerte legemidler kan forårsake inhalasjonsindusert bronkospasme.

Tiotropium bør brukes med forsiktighet hos pasienter som har hatt hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene; med ustabile eller livstruende hjertearytmier, eller hjertearytmier som krevde intervensjon eller endring i medikamentell behandling i løpet av de siste 12 månedene; Sykehusinnleggelse for hjertesvikt (NYHA grad III eller IV) innen de siste 12 måneder. Slike pasienter ble ekskludert fra de kliniske studiene, og de nevnte sykdommene kan være påvirket av den antikolinerge virkemåten.

Siden plasmakonsentrasjonen øker med nedsatt nyrefunksjon hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min), bør tiotropiumbromid kun brukes hvis den forventede fordelen oppveier den potensielle risikoen.

Langtidserfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er ikke tilgjengelig (se pkt. 5.2).

Pasienter bør instrueres om å passe på at de ikke får inhalasjonspulveret i øynene. Du bør informeres om at dette kan føre til utvikling eller forverring av trangvinklet glaukom, øyesmerter eller ubehag, midlertidig tåkesyn, okulære glorier eller uvirkelig fargeoppfatning assosiert med røde øyne fra conjunctival congestion og hornhinneødem. Hvis to eller flere av disse symptomene oppstår samtidig, bør bruken av tiotropiumbromid avbrytes og en øyelege bør konsulteres umiddelbart.

Munntørrhet, som har blitt observert under behandling med antikolinergika, kan føre til forekomst av karies hvis den vedvarer i lang tid.

Tiotropiumbromid bør ikke administreres oftere enn én gang daglig (se pkt. 4.9). SPIRIVA kapsler inneholder 5,5 mg laktosemonohydrat.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Selv om det ikke er utført spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier, har tiotropiumbromid blitt brukt samtidig med andre legemidler uten bevis for legemiddelinteraksjoner. Disse medisinene inkluderer: rundt sympatomimetiske bronkodilatatorer, metylxantiner, orale og inhalerte steroider som vanligvis brukes i behandlingen av KOLS.

Bruk av LABA eller ICS endrer ikke eksponeringen for tiotropium.

Samtidig bruk av tiotropiumbromid og andre antikolinerge legemidler er ikke studert og anbefales derfor ikke.

4.6 Fertilitet, graviditet og amming

svangerskap

Så langt er det kun svært begrenset erfaring fra bruk av tiotropium hos gravide kvinner. Dyrestudier har ikke avdekket noen direkte eller indirekte skadelige effekter relatert til reproduksjonstoksisitet ved klinisk relevante doser (se pkt. 5.3). Som en forholdsregel bør bruk av SPIRIVA unngås under graviditet.

amming

Det er ikke kjent om tiotropiumbromid skilles ut i morsmelk. Selv om studier på gnagere har vist at kun små mengder tiotropiumbromid skilles ut i morsmelk, bør SPIRIVA ikke brukes under amming Tiotropiumbromid er et langtidsvirkende stoff. Beslutningen om å avbryte ammingen, fortsette behandlingen med SPIRIVA eller fortsette begge bør tas med hensyn til fordelene ved amming for barnet og fordelene ved behandling med SPIRIVA for den ammende kvinnen.

fruktbarhet

Human fertilitetsdata fra kliniske studier er ikke tilgjengelig for tiotropium. I en ikke-klinisk studie med tiotropium var det ingen tegn på bivirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på effekten på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Hvis du opplever svimmelhet, tåkesyn eller hodepine, kan din evne til å kjøre bil og bruke maskiner bli påvirket.

4.8 Bivirkninger

Sammendrag av sikkerhetsprofilen

Mange av bivirkningene som er oppført kan tilskrives de antikolinerge egenskapene til Spiriva 18 mikrogram.

Tabellert sammendrag av bivirkninger

Frekvensen av bivirkninger oppført nedenfor er basert på antall bivirkninger i tiotropiumgruppene (9 647 pasienter) fra 28 sammenslåtte placebokontrollerte kliniske studier med behandlingsperioder fra fire uker til fire år.

Hyppigheten av bivirkninger er basert på følgende kategorier:

Svært vanlig (> 1/10); Vanlig (> 1/100 til < 1/10); Mindre vanlige (> 1/1000 til < 1/100); Sjelden (>1/10 000 til <1/1 000); Svært sjelden (<1/10 000); Ikke kjent (kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)

Systemorganklasse / frekvens

MedDRA-terminologi

Metabolisme og ernæringsforstyrrelser

Dehydrering Ikke kjent

Sykdommer i nervesystemet

svimmelhet

hodepine

smaksforstyrrelser

Søvnløshet

øyesykdommer

Uskarpt syn glaukom

Økt intraokulært trykk

hjertesykdommer

Atrieflimmer Supraventrikulær takykardiTakykardipalpitasjoner

Respiratoriske, thorax- og mediastinumsykdommer

Av og til

Av og til

Sykdommer i mage-tarmkanalen

Sykdommer i hud og subkutant vev, forstyrrelser i immunsystemet

Sykdommer i muskel- og skjelett, bindevev og bein

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger etter godkjenning er viktig. Det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte-risiko-forholdet til stoffet. Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger til Federal Institute for Drugs and Medical Devices,

Dept. Pharmacovigilance, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn,

Nettsted:www.bfarm.deå vise.

4.9 Overdosering

I høye doser kan tiotropiumbromid forårsake antikolinerge symptomer.

Imidlertid forekom ingen systemiske antikolinerge bivirkninger hos friske frivillige etter inhalasjon av en enkeltdose på opptil 340 mikrogram tiotropiumbromid. Selv etter doser på opptil 170 mikrogram tiotropiumbromid over 7 dager, ble ingen klinisk relevante bivirkninger observert hos friske frivillige, bortsett fra munntørrhet. I en flerdosestudie med en maksimal daglig dose på 43 mikrogram tiotropiumbromid i 4 uker hos KOLS-pasienter ble det ikke observert noen signifikante bivirkninger.

Akutt forgiftning etter utilsiktet oralt inntak av tiotropiumbromid er usannsynlig siden tiotropiumbromid kun har lav oral biotilgjengelighet.

5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: andre inhalerte preparater for obstruktive luftveissykdommer,

Antikolinergika

ATC-kode: R03BB04

Virkningsmekanismen

Tiotropiumbromid er en langtidsvirkende, spesifikk muskarin reseptorantagonist, ofte referert til i medisinsk språkbruk som et antikolinergika. Ved å binde seg til de muskarine reseptorene i den glatte bronkialmuskelen, hemmer tiotropiumbromid de kolinerge (bronkokonstriktive) effektene av acetylkolin frigjort fra de parasympatiske nerveender. Den viser en lignende affinitet til de muskarine reseptorsubtypene M1til M5på. I luftveiene motvirker tiotropiumbromid konkurransedyktig og reversibelt M₃-reseptorer, som fører til avslapning. Effekten var doseavhengig og varte i mer enn 24 timer. Den lange varigheten av handlingen skyldes sannsynligvis den svært langsomme dissosiasjonen fra M3- Reseptorer tilskrevet. De viser en betydelig lengre dissosiasjonshalveringstid enn ipratropium. Som et N-kvartært antikolinergika er tiotropiumbromid topisk (bronko)selektiv etter inhalasjon og viser et akseptabelt terapeutisk område før systemiske antikolinerge effekter oppstår.

Farmakodynamiske effekter

Bronkodilatasjon er først og fremst en lokal effekt (i luftveiene) og ikke en systemisk effekt. Avstanden fra M₂reseptoren er raskere enn M₃reseptor, som i in vitro-studier funksjonelt oversetter til kinetisk kontrollert reseptorselektivitet av M₃ overfor M₂ viste. Den høye potensen og langsomme reseptordissosiasjonen korrelerer klinisk med signifikant og langtidsvirkende bronkodilatasjon hos pasienter med KOLS.

Hjerteelektrofysiologi

I en dedikert QT-studie med 53 friske frivillige, forlenget verken SPIRIVA 18 mikrogram eller 54 mikrogram (3 ganger den terapeutiske dosen) EKG QT-intervaller signifikant over 12 dager.

Klinisk effekt og sikkerhet

Det kliniske utviklingsprogrammet inkluderte fire 1-årige og to 6-måneders randomiserte, dobbeltblinde studier med 2 663 pasienter (1 308 av disse fikk tiotropiumbromid). Det 1-årige programmet besto av to placebokontrollerte studier og to studier med aktiv kontroll (ipratropiumbromid). De to 6-måneders studiene var både salmeterol- og placebokontrollerte. Lungefunksjon og utvikling av dyspné, eksaserbasjoner og helserelatert livskvalitet ble undersøkt.

lungefunksjon

Dosering én gang daglig med tiotropiumbromid resulterte i en signifikant forbedring av lungefunksjonen (tvungen ekspirasjonsvolum på ett sekund (FEVi) og tvungen vitalkapasitet (FVC)) innen 30 minutter etter den første dosen, som ble opprettholdt i 24 timer. Farmakodynamisk steady state ble nådd innen én uke, med maksimal bronkodilatasjon hovedsakelig observert på den tredje dagen. Tiotropiumbromid forbedret signifikant morgen og kveld PEFR (Peak Flow Value) i henhold til daglige pasientjournaler. Den bronkodilaterende effekten av tiotropiumbromid ble opprettholdt over den 1-årige bruksperioden uten tegn på toleranseutvikling.

En randomisert, placebokontrollert klinisk studie med 105 KOLS-pasienter viste at bronkodilatasjon ble opprettholdt over 24-timers doseringsintervall sammenlignet med placebo, enten legemidlet ble administrert om morgenen eller kvelden.

Langsiktige kliniske studier (6 måneder og 1 år)

Dyspné, treningstoleranse

Tiotropiumbromid forbedret dyspné betydelig (vurdert ved hjelp av Transition Dyspné Index). Denne forbedringen vedvarte gjennom hele behandlingsperioden.

Effekten av forbedringer i dyspné på treningstoleranse ble evaluert i to dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte studier med 433 pasienter med moderat til alvorlig KOLS. I disse studiene forbedret 6-ukers behandling med SPIRIVA 18 mikrogram signifikant symptombegrenset treningsutholdenhet under en syklusergometertest ved 75 % av maksimal arbeidsbelastning med 19,7 % (Studie A) og 28,3 % (Studie B) sammenlignet med placebo.

helserelatert livskvalitet

I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert 9-måneders klinisk studie av 492 pasienter, forbedret SPIRIVA signifikant pasientenes helserelaterte livskvalitet målt ved St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) totalscore hadde en meningsfull forbedring i livskvalitet (dvs. > 4 enheter totalt SGRQ) var 10,9 prosentpoeng høyere i SPIRIVA-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen (59,1 % i SPIRIVA-gruppen sammenlignet med 48,2 % i kontrollgruppen [p=0,029]). Gjennomsnittlig forskjell mellom gruppene var 4,19 enheter (p=0,001; konfidensintervall 1,69-6,68). Forbedringene i underskalaene til SGRQ-skåren var 8,19 enheter for "Symptomer", 3,91 enheter for "Aktivitet" og 3,61 enheter for "Påvirkning på dagliglivet". Forbedringene i alle disse underskalaene var statistisk signifikante.

KOLS-eksaserbasjoner

I en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av 1 829 pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS, reduserte tiotropiumbromid statistisk signifikant andelen pasienter med KOLS-eksaserbasjoner (32,2 % vs. 27,8 %). Videre ble antallet eksaserbasjoner statistisk signifikant redusert med 19 % (1,05 vs. 0,85 eksaserbasjoner per pasientår). Sykehusinnleggelser for KOLS-eksaserbasjoner forekom hos 7,0 % av pasientene i tiotropiumgruppen og 9,5 % av pasientene i placebogruppen (p=0,056); antall sykehusinnleggelser for kols har økt med 30 %

(0,25 vs. 0,18 hendelser per pasientår).

I en 1-årig, randomisert, dobbeltblind, dobbeltdummy, parallellgruppestudie viste effekten av behandling med Spiriva 18 mikrogram én gang daglig med salmeterol (HFA-doseinhalator) 50 mikrogram to ganger daglig på forekomsten av moderat og alvorlig eksacerbasjoner hos 7 376 KOLS-pasienter ble evaluert sammenlignet med pasienter som hadde en historie med forverring i det foregående året.

Cox proporsjonal faremodell utført med senter (pooled) og behandling som kovariabler; Forhold refererer til fareforholdet.

§ Tid til hendelsesanalyse ble utført ved bruk av Cox proporsjonale faremodell med senter (poolet) og behandling som kovariabler. Tiden (dagene) for 1. kvartil av pasienter kan ikke beregnes fordi andelen pasienter med alvorlig eksaserbasjon er for liten.

* Endepunktet "antall pasienter med hendelse" ble analysert ved hjelp av Cochran-Mantel-Haenszel-testen, stratifisert etter samlet senter; Ratio refererer til risikoforholdet.

Sammenlignet med salmeterol forlenget SPIRIVA tiden til første eksacerbasjon (187 dager vs. 145 dager), tilsvarende en risikoreduksjon på 17 % (hazard ratio: 0,83; 95 % konfidensintervall (KI): 0,77-0, 90; p<0,001) . SPIRIVA økte også tiden til første alvorlige (innlagte) eksacerbasjon (hazard ratio: 0,72; 95 % KI: 0,61-0,85; p<0,001).

Langsiktige kliniske studier (mer enn 1 år, opptil 4 år)

I en 4-årig, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av 5 993 randomiserte pasienter (3 006 behandlet med placebo og 2 987 behandlet med SPIRIVA), forble forbedringen i FEVi-skåre som følge av behandling med SPIRIVA sammenlignet med placebo konstant i løpet av studien periode. Et forholdsmessig større antall pasienter forble på behandling i minst 45 måneder i SPIRIVA-gruppen enn i placebogruppen (63,8 % vs. 55,4 %; p<0,001). Det årlige fallet i FEV₁var sammenlignbar mellom placebo og SPIRIVA. Risikoen for død ble redusert med 16 % under behandling med SPIRIVA. Dødsfall forekom med en insidensrate på 4,79 per 100 pasientår i placebogruppen og 4,10 per 100 pasientår i tiotropiumgruppen (hazard ratio tiotropium/placebo = 0,84; 95 % KI: 0,73-0, 97). Behandling med tiotropium reduserte risikoen for respirasjonssvikt (vurdert ut fra uønskede hendelser) med 19 % (2,09 vs. 1,68 tilfeller per 100 pasientår, relativ risiko tiotropium/placebo = 0,81; 95 % KI: 0,65-0,999).

Aktiv kontrollert tiotropium studie

En stor, randomisert, dobbeltblind, aktiv-kontrollert, langtidsstudie ble utført for å sammenligne effekten og sikkerheten til SPIRIVA HandiHaler og SPIRIVA Respimat med en oppfølging på opptil 3 år. 5 694 pasienter fikk SPIRIVA HandiHaler, 5 711 pasienter fikk SPIRIVA Respimat. De primære endepunktene var: tid til første KOLS-eksaserbasjon, tid til død (uansett årsak), og i en delstudie med 906 pasienter, laveste FEVi-verdier før neste dose.

Tiden til første KOLS-eksaserbasjon var numerisk sammenlignbar for SPIRIVA HandiHaler og for SPIRIVA Respimat (fareforhold SPIRIVA HandiHaler/SPIRIVA Respimat: 1,02;

95 % KI: 0,97-1,08). Median antall dager til første KOLS-eksaserbasjon var 719 dager for SPIRIVA HandiHaler og 756 dager for SPIRIVA Respimat.

Den bronkodilaterende effekten av Spiriva HandiHaler ble opprettholdt i 120 uker, sammenlignbar med Spiriva Respimat. Den gjennomsnittlige forskjellen i FEV₁- Bunnen til SPIRIVA HandiHaler versus SPIRIVA Respimat var 0,010 L (95 % KI: -0,018 til +0,038 L).

I TIOSPIR-studien etter markedsføring som sammenlignet SPIRIVA Respimat og SPIRIVA HandiHaler, var dødelighet av alle årsaker, inkludert oppfølging av vital status, sammenlignbar mellom SPIRIVAHandiHaler og SPIRIVA Respimat (hazard ratio SPIRIVAHandiHaler/SPIRIVA Respimat: 95% 91: 1,04; -1:19).

barn og unge

Det europeiske legemiddelkontoret har frafalt forpliktelsen til å sende inn resultater fra studier med SPIRIVA i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved KOLS og cystisk fibrose (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

5.2 Farmakokinetiske egenskaper

a) Generell introduksjon

Tiotropiumbromid er en ikke-kiral kvaternær ammoniumforbindelse og er kun lite løselig i vann. Tiotropiumbromid brukes som pulverinhalasjon. Generelt, ved inhalasjonsbruk, blir størstedelen av den leverte dosen avsatt i mage-tarmkanalen og bare i mindre grad i målorganet, lungene. De fleste av de farmakokinetiske resultatene beskrevet nedenfor ble oppnådd ved doser som oversteg den anbefalte terapeutiske dosen.

b) Generelle egenskaper ved virkestoffet etter bruk av legemidlet

Resorpsjon:Den absolutte biotilgjengeligheten på 19,5 % målt etter pulverinhalasjon hos unge friske frivillige indikerer en høy biotilgjengelighet av fraksjonen som nådde lungene. Orale tiotropiumløsninger har en biotilgjengelighet på 2-3 %.

Maksimal plasmakonsentrasjon av tiotropium ble observert 5-7 minutter etter inhalasjon. Ved steady state var det maksimale plasmanivået av tiotropium hos KOLS-pasienter 12,9 pg/ml og falt raskt etter en multikompartmentmodell. Lavplasmakonsentrasjonen ved steady state var 1,71 pg/ml.

Den systemiske eksponeringen etter tiotropiuminhalasjon med HandiHaler-inhalatoren eller med Respimat-inhalatoren er sammenlignbar.

Fordeling:Plasmaproteinbindingen til tiotropium er 72 % og distribusjonsvolumet er 32 l/kg. Lokale konsentrasjoner i lungene er ikke kjent, men typen påføring gjør at det kan forventes betydelig høyere verdier i lungene. Studier på rotter viste at tiotropiumbromid ikke krysser blod-hjerne-barrieren i noen signifikant grad.

Biotransformasjon:Omfanget av stoffskiftet er lavt. Dette gjenspeiles i det faktum at 74 % av en intravenøs dose hos unge friske forsøkspersoner skilles ut uendret renalt.Estertiotropiumbromid spaltes ikke-enzymatisk til alkohol (N-metylskopen) og syreforbindelse (ditienylglykolsyre), som begge er inaktiv på muskarine reseptorer. In vitro-studier i humane levermikrosomer og humane hepatocytter indikerer at en ekstra del av legemidlet (< 20 % av dosen etter intravenøs administrering) metaboliseres av cytokrom P450 (CYP) avhengig oksidasjon etterfulgt av glutationkonjugering til en en rekke fase II-metabolitter metaboliseres.

In vitro-studier på levermikrosomer viser at den enzymatiske nedbrytningsveien kan hemmes av CYP 2D6 (og 3A4)-hemmere kinidin, ketokonazol og gestoden. Dermed er CYP 2D6 og 3A4 involvert i en metabolsk vei som er ansvarlig for eliminering av en mindre del av dosen. Tiotropiumbromid hemmer ikke CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 eller 3A i humane levermikrosomer, selv ved for høye doser.

Eliminering:Hos KOLS-pasienter varierer den effektive halveringstiden for tiotropium fra 27 til 45 timer. Total clearance etter intravenøs administrering hos unge friske forsøkspersoner var 880 ml/min. Etter intravenøs administrering utskilles tiotropium hovedsakelig uendret i urinen (74 %). Etter inhalasjon av pulver til steady state hos KOLS-pasienter, er urinutskillelsen i løpet av 24 timer 7 % (1,3 pg) av uendret legemiddel, resten er hovedsakelig uabsorbert legemiddel i tarmen og utskilles i feces Kreatininclearance, noe som indikerer urinutskillelse. Etter kronisk dosering én gang daglig hos KOLS-pasienter, ble farmakokinetisk steady-state nådd senest 7 dager uten akkumulering etterpå.

Linearitet / ikke-linearitet:Uavhengig av doseringsform viser tiotropium lineær farmakokinetikk i det terapeutiske området.

c) egenskaper hos pasienter

Eldre pasienter:Som forventet for alle legemidler som hovedsakelig utskilles gjennom nyrene, var høy alder assosiert med en reduksjon i renal clearance av tiotropium (365 ml/min hos KOLS-pasienter < 65 år til 271 ml/min hos KOLS-pasienter > 65 år). Dette resulterte imidlertid ikke i en tilsvarende økning i AUC_0-6ss- eller c_maks,_ss- Verdier.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon:En gang daglig inhalasjon av tiotropium til steady state hos KOLS-pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml/min) resulterte i noe økt AUC₀__6ssverdier (1,8-30 % høyere) og lignende Cmaks, ssverdier sammenlignet med KOLS-pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance > 80 ml/min).

Hos KOLS-pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 50 ml/min) ble total eksponering doblet etter intravenøs administrering av tiotropium (82 % høyere AUC)_{0-4 timer} og 52 % høyere C_maks), sammenlignet med KOLS-pasienter med normal nyrefunksjon. Dette ble bekreftet av plasmakonsentrasjonene etter pulverinhalasjon.

Pasienter med nedsatt leverfunksjon:En relevant påvirkning på farmakokinetikken til tiotropium i tilfelle av leverdysfunksjon er ikke å forvente. Tiotropium skilles primært ut renalt (74 % hos unge friske forsøkspersoner) og elimineres ved enkel ikke-enzymatisk esterspaltning til farmakologisk inaktive produkter.

Japanske KOLS-pasienter:I en sammenligning på tvers av studier var gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon av tiotropium ved steady state, 10 minutter etter inhalasjon, 20-70 % høyere hos japanske KOLS-pasienter enn hos hvite KOLS-pasienter. Det var imidlertid ingen bevis for høyere dødelighet eller hjerterisiko hos japanske pasienter sammenlignet med hvite pasienter. Farmakokinetiske data er utilstrekkelige for andre etnisiteter eller raser.

Barn og unge:Se avsnitt 4.2.

d) Farmakokinetiske/farmakodynamiske sammenhenger

Det er ingen direkte sammenheng mellom farmakokinetikk og farmakodynamikk.

5.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Mange av effektene observert i klassiske studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering og reproduksjonstoksisitet kan forklares med de antikolinerge egenskapene til tiotropiumbromid. Hos dyr ble det typisk observert redusert matinntak, hemming av vektøkning, tørr munn og nese, redusert tåreflåd og spyttutskillelse, mydriasis og økning i hjertefrekvens. Andre viktige effekter observert i toksisitetsstudier med gjentatte doser var: mild luftveisirritasjon hos rotter og mus, manifestert ved rhinitt og epitelforandringer i nesehulen og strupehodet, og prostatitt med proteinholdige avleiringer og litiasis i blæren hos rotter.

Skadelige effekter på graviditet, embryonal/fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling er kun påvist ved maternal toksiske doser. Tiotropiumbromid viste ingen teratogene effekter hos rotter eller kaniner.

I en studie på generell reproduksjon og fertilitet hos rotter var det ingen indikasjoner på uønskede effekter på fertilitet eller parringsatferd på noe dosenivå, verken hos de behandlede foreldrene eller hos deres avkom.

Respiratoriske (irritasjon) og urogenitale (prostatitt) endringer samt reproduksjonstoksisitetseffekter ble observert etter lokale eller systemiske doser mer enn 5 ganger den terapeutiske dosen. Studier av genotoksisitet og kreftfremkallende potensial viste ingen spesiell fare for mennesker.

6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER

6.1 Liste over hjelpestoffer

Laktosemonohydrat (inneholder melkeprotein)

6.2 InkompatibiliteterIkke aktuelt.

6.3 Holdbarhet

2 år

Etter første åpning av blisterstrimmelen: 9 dager

Kast HandiHaler-inhalatoren 12 måneder etter første gangs bruk.

6.4 Spesielle forholdsregler ved oppbevaring

Oppbevares ikke over 25°C.

Må ikke fryses.

6.5 Emballasjens art og innhold

Aluminium/PVC/aluminium blisterstrimler med 10 kapsler

HandiHaler er en enhetsdose-pulverinhalator laget av plastmaterialer (ABS) og rustfritt stål.

Pakkestørrelser tilgjengelig i Tyskland:

• Pappeske med 30 kapsler (3 blisterstrimler)

• Pappeske med 60 kapsler (6 blisterstrimler)

• Pappeske med 90 kapsler (9 blisterstrimler)

• Kombinasjonspakke med 30 kapsler (3 blisterstrimler) og 1 HandiHaler (inhalator)

• Sykehuspakning: Stor pakke med 5 kartonger som hver inneholder 60 kapsler

HandiHaler-inhalatoren er også tilgjengelig separat.

Det er mulig at ikke alle pakningsstørrelser er kommersielt tilgjengelige.

6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon

Eventuelle ubrukte legemidler eller avfallsmateriale skal destrueres i henhold til lokale krav.

7. AUTORISASJONSHOLDER

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 17355216 Ingelheim am Rhein, Tyskland

8. REGISTRERINGSNUMMER

52523.00.00

9. DATO FOR UTSTEDELSE AV AUTORISASJON/ FORNYELSE AV AUTORISASJON

Godkjenningsdato: 21.05.2002

Dato for siste fornyelse av autorisasjonen: 12.01.2007

10. STATUS FOR INFORMASJON

november 2014

11. ANNEN INFORMASJON

opptjening av salg

Kun resept

Lokal representant for innehaveren av markedsføringstillatelsen i Tyskland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Tlf.: 0 800 / 77 90 900

Faks: 0 61 32 / 72 99 99

E-post:info@boehringer-ingelheim.de

Side 16 av 16